Муковисцидоз — наследственное заболевание, в основе кото­рого лежит патология экзокринных желез (преимущественно ор­ганов дыхания и ЖКТ).

Муковисцидоз является одним из наиболее часто встречающих­ся наследственных заболеваний: популяционная частота болезни в европейских странах составляет 1 случай на 3 000 новорожден­ных, в России — 1 случай на 4 900 детей (по данным ВОЗ, 2004).

Этиология и патогенез

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлено мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), расположенного в длинном плече 7-й хромосомы. На сегодняшний день известно более 1 200 мутаций гена МВТР. Среди них наибо­лее частой является мутация F508del (около 60 % всех обследован­ных хромосом в мире).

Продукт гена МВТР является трансмембранным белком, регули­рующим проницаемость хлорных каналов эпителиальных клеток. Изменение структуры трансмембранного белка при муковисцидозе приводит к извращению функции хлорных каналов, накоплению ионов хлора и натрия внутри клетки, развитию дегидратации сек­ретов с повышением их вязкости. Нарушение оттока густого секре­та по выводным протокам желез способствует их полной обструкции, атрофии ацинусов с формированием кист и пролиферации соединительной ткани. Затруднение эвакуации секретов создает условия для активации и персистирования условно-патогенной и патогенной микрофлоры с развитием хронического воспаления (преимущественно поражаются дыхательная и пищеварительная системы). Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе чаще обусловлены персистированием синегнойной палочки, зо­лотистого стафилококка, гемофильной палочки, энтеробактерий.

Клиническая картина

У большинства детей заболевание дебю­тирует в первые 6 мес жизни и проявляется рецидивирующими легочным и кишечным синдромами.

Пневмония является начальным проявлением легочного синд­рома при муковисцидозе и характеризуется затяжным рецидиви­рующим тяжелым течением, нередким абсцедированием и ранним развитием бронхоэктазов. Для заболевания типичен длительный, мучительный, приступообразный, коклюшеподобный, малопродук­тивный кашель с гнойной вязкой мокротой с неприятным гнило­стным запахом.

При осмотре отмечаются деформации грудной клетки (килевидная, воронкообразнаяи др.), признаки хронической гипоксии (де­формация дистальных фаланг пальцев рук и ног в виде «барабан­ных палочек», ногтей — в виде «часовых стекол») и дыхательная недостаточность. Для муковисцидоза характерна пестрота перку­торной и аускультативной картин в легких (пневмонические оча­ги чередуются с участками эмфиземы, ателектазами и пневмосклерозом).

Кишечный синдром характеризуется частым обильным жид­ким или кашицеобразным, зловонным жирным блестящим стулом светлого или серого цвета. При густой замазкообразной конси­стенции кала у некоторых детей наблюдаются запоры, выпадение прямой кишки. У 10— 15 % новорожденных с муковисцидозом ки­шечный синдром проявляется клиникой частичной или полной кишечной непроходимости (мекониевый илеус). Летальный исход при таком варианте течения заболевания наблюдается в 25 % слу­чаев.

У всех детей с муковисцидозом наблюдаются отставание в фи­зическом и психомоторном развитии, дефицитные состояния (ане­мия, рахит, гипотрофия, полигиповитаминоз).

В зависимости от преобладающего клинического синдрома вы­деляют преимущественно легочную (5 — 20 % случаев), преимуще­ственно кишечную (5%) и смешанную (75 — 80%) формы заболе­вания.

Диагностика

Муковисцидоз включен в перечень наследствен­ных заболеваний, подлежащих обязательному неонатальному скринингу. Протокол скрининга включает четыре этапа:

1. определение иммунореактивного трипсина в высушенном пятне крови новорожденного;
2. при положительном первичном тесте на 3 — 4-й неделе жиз­ни повторный тест на иммунореактивный трипсин, позволяющий исключить здоровых детей;
3. при положительном результате повторного теста на иммуно­реактивный трипсин потовый тест (исследование концентраций натрия и хлора в потовой жидкости). Повышение концентрации натрия и хлора более 40 ммоль/л у детей в возрасте до 1-го года и более 60 ммоль/л — у детей старше 1-го года характерно для
   муковисцидоза. У детей первых месяцев жизни с экземой, дер­матитом предпочтительнее использование ногтевого теста (ха­рактерно повышение концентрации натрия в ткани ногтей выше 80 ммоль/кг);
4. ДНК-диагностика (выявление мутантного гена МВТР). Всем детям с муковисцидозом проводится бактериологическое исследование слизи из носоглотки и мокроты с определением чув­ствительности выделенной флоры к антибиотикам.

По результатам спирографии выявляются снижение резервных возможностей аппарата внешнего дыхания, стойкая дыхательная недостаточность, нарушение бронхиальной проходимости. При рентгенологическом исследовании легких определяются пневмо­нические очаги, участки ателектазов (субсегментарных, сегментар­ных, лобарных), эмфиземы, уменьшение в объеме отдельных сег­ментов легких (пневмосклероз), создающие характерную пеструю картину.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы проявля­ется стеатореей (большое количество нейтрального жира в кале), а также снижением содержания эластазы-1 в кале (определяется методом иммуноферментного анализа).

Дифференциальная диагностика

Муковисцидоз дифференци­руют с ферментопатиями, хроническими заболеваниями тонкого кишечника и бронхолегочной системы, бронхиальной астмой, кок­люшем, синдромом Швахмана—Дайемонда.

Лечение

Детям с муковисцидозом рекомендуется высококало­рийная диета с увеличением частоты приемов пищи до 5 — 6 раз в день, дополнительное подсаливание пищи (1 — 5 г).

Для детей первых месяцев жизни оптимальной пищей являет­ся материнское молоко. Объем питания детей в возрасте до 4 мес составляет 200 мл/кг в сутки, а с 4 мес (после введения прикор­ма) — 150 мл/кг в сутки. При смешанном и искусственном вскарм­ливании используются лечебные смеси «Энпит» и «Унипит белко­вый», «Portagen» и «Humana mit MCT» (содержат триглицериды со средней длиной углеводной цепи), «Dietta Plus» и «Liqugen» (гидролизаты белка).

При невозможности компенсировать стеаторею назначают ва­риант диеты с уменьшением квоты жира до 20 — 30 % общей кало­рийности и увеличением квоты белка на 10—15 %.

В случае адекватной заместительной терапии ферментами подже­лудочной железы и компенсации ее экзокриннои недостаточности рекомендуется увеличение количества жиров (добавление в рацион питания сливок, сливочного и растительного масла), высококалорий­ные «перекусы» (бутерброды, печенье с маслом, шоколад и т.д.).

Патогенетическое лечение муковисцидоза включает замести­тельную терапию ферментами панкреатического действия (проли-паза, панцитрат, зимаза, панкреаза, креон). Дозы ферментов под­бираются индивидуально и распределяются по числу приемов пищи.

В целях разжижения мокроты используются амилорид и реком-бинантная человеческая ДНКаза I или ос-ДНКаза (пульмозим), протеолитические ферменты (гиалуронидаза, химотрипсин), пре­параты ацетилцистеина (АЦЦ, флуимуцил, тахиликвин и др.) в виде ингаляций в сочетании с постуральным дренажем бронхиаль­ного дерева, вибрационным массажем грудной клетки и дыхатель­ной гимнастикой (дренажи и массаж проводятся 3 раза в день).

Антибиотики назначаются курсами каждые 2 — 3 мес независи­мо от наличия или отсутствия обострений муковисцидоза (с учетом выделенного возбудителя). При обострении бронхолегочного про­цесса антибактериальная терапия осуществляется парентерально в течение 2 — 3 недель (цефперазон, дардум, цефобид, цефтазидим, фортум, тазицеф, ципрофлоксацин, ципробай в комбинации с аминогликозидами), а в периоде ремиссии — в аэрозолях и внутрь.

В комплексное лечение больных с муковисцидозом обязатель­но включаются витамины и микроэлементы.

При наличии осложнений (поражение печени, почек, сахарный диабет, хроническое легочное сердце и др.) назначается соответ­ствующее патогенетическое лечение (урсодезоксихолевая кисло­та, мембраностабилизирующие средства, инсулин, бронходилататоры, антагонисты кальция, диуретики и др.).

Показаниями к назначению ГКС (преднизолона) являются: ос­трая инфекция с выраженным бронхообструктивным синдромом, легочный аспергиллез с аллергическими проявлениями, неэффек­тивность терапии при наличии хронической синегнойной инфек­ции, цирроз печени с выраженной активностью процесса, прогрес­сирующая гипотрофия.

Прогноз

Заболевание считается неизлечимым и имеет прогрес­сирующее течение. Больные нуждаются в проведении непрерыв­ной терапии в течение всей жизни. В настоящее время благодаря совершенствованию диагностики и появлению современных муколитических препаратов средняя продолжительность жизни паци­ентов с муковисцидозом в Европе составляет около 40 лет, в Рос­сии — 25 — 27 лет (Н. И. Капранов, 2008).

Профилактика

Профилактика муковисцидозов включает ме­роприятия по планированию семьи, проведение медико-генетиче­ского консультирования беременных из группы высокого риска и пренатальной диагностики в семьях, где зарегистрированы случаи смерти новорожденных от кишечной непроходимости, мекониевого перитонита, муковисцидоза, а также рецидивирующие бронхолегочные заболевания, рефрактерные к традиционному лечению, среди родственников.